Pergunta do grupo da Escola B 3/S Antero de Quental Ponta Delgada, S.Miguel, Açores
Depois de consultar a informação do
trabalho da escola D. Pedro V sobre a Doença de Machado-Joseph, ficou-nos uma dúvida que não conseguimos responder:
Se a doença resulta de uma mutação génica herdada, portanto no genoma do indivíduo desde nascença, como se explica que só aos 20, 30 ou até 40 anos se comecem a sentir os sintomas? Sabemos que a precocidade dos mesmos está relacionada com o número de expansões do tripleto, mas em todo o caso quer sejam muitas quer sejam poucas o portador tem-nas desde o início!
Resposta de Jorge Sequeiros
Caros Mário, Ana Beatriz, Hugo, Catarina e Sara
De facto, a DMJ tem muito que se lhe diga e, pelo meu lado, não vejo porque não possam fazer mais um trabalho sobre ela. O tema que a Manuela Lima estuda, estudo genealógico para descobrir as origens da doença nos Açores, é muito interessante e ainda nenhuma escola lhe pegou.
Mas, o que me foi pedido foi responder à vossa dúvida seguinte:
Devo dizer que vocês acertaram na "mouche", pois essa pergunta é uma das mais pertinentes que se podem fazer e já andamos há muitos anos, para já ainda sem êxito, a tentar responder-lhe,
Ou seja, e de forma breve, não há ainda resposta precisa para ela. O que se sabe é que isso acontece com muitas outras doenças hereditárias, que se iniciam quase sempre após várias décadas de vida, enquanto outras estão presentes ao nascimento (ou quase) ou então se iniciam em crianças após alguns meses ou poucos anos de vida. Nalguns casos, a doença genética deve-se à falta completa de uma proteína (uma hormona ou uma enzima, por exemplo) e então não se pode executar normalmente uma função que de contrário se faria e a doença então surge (é o caso bem conhecido da fenilcetonúria, para a qual se faz o "teste do pezinho", que vocês devem ter feito com poucos dias de vida).
Nesse caso, as doenças são herdadas quase sempre de modo recessivo (os 2 genes do mesmo par estão ambos mutados), dão origem a problems em vias metabólicas essenciais para a vida e começam por isso cedo após o nascimento, quando o recém-nascido deixa de depender do metabolismo da mãe. No caso das doenças dominantes (geralmente só 1 gene do par é que está mutado e por isso se herda em regra só de um ou outro lado da família), há diversos mecanismos possíveis: um deles, é que a função normal desse par de genes pode ser assegurada por um só gene normal durante vários anos, até que deixa de ser suficiente e surge a doença; outro mecanismo é que o gene anormal (mutante) vai produzindo uma proteína mutante que é tóxica e se vai acumulando ao longo dos anos, até ser bastante para começar a fazer a produzir os seus efeitos de destruição de um mais orgãos e a doença se inicia. A degenerescência de um orgão normal pode levar muitos anos. Também se sabe que certos genes se ligam e desligam ao longo do tempo, isto é, só são usados durante um curto perído da nossa vida e só em certos tecidos ou orgãos.
Alguns são usados para o desenvolvimento embrionário (ou durante) e nunca mais voltam a ser chamados ao serviço, enquanto outros só entram em jogo quase no final do desafio! Bom, isto é simplicar muito as coisas, que elas são bem mais complexas do que isto. No caso da DMJ já se sabe que o gene normal está a funcionar desde cedo no embrião (no ratinho pelo menos) e em quase todos os tecidos, mas é quase sempre ao fim de várias décadas e só no cérbro que ele vai fazer os seus estragos. Também já ze sabe que é a proteína mutada que é tóxica e que vai precipitar e formar agregados no citoplasma e por vezes no núcleo das células, impedindo-as de funcionar devidamente. Mas qual é a função normal dessa proteína (a que gostamos de chamar "josephina") é que ainda não é conhecido e é objecto de muita da investigação que se faz hoje nesta doença. Quem sabe se algum de vocês ainda virá a trabalhar nela?
Um abraço,
Jorge Sequeiros
Resposta de Paula Coutinho
A questão de se nascer com um (ou mais genes) e a maior parte das doenças genéticas não serem congénitas, isto é, não se revelarem logo à nascença, depende da interferência do gene mutado com a função do orgão ou orgãos em que se exprime. Nas doenças dominantes, como a de Machado-Joseph, existem vários tipos de explicação:
Existe outro gene igual e normal (o herdado do progenitor não afectado) que vai assegurando a função.
Por outro lado, pensa-se que as doenças ligada a repetições as mutações actuam por excesso de função que vai levando à "fadiga" das células alvo e, progressivamente, à sua morte.
Finalmente, é preciso que haja uma perda muito grande de neurónios (em certos casos acima de 70%), antes que surjam os primeiros sinais clínicos da sua lesão.
Percebe-se por tudo isto que o início da doença clínica seja tardio.
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